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中国科大首次揭示Gemin5的WD40结构域特异识别小核RNA前体分子机理

时间:2016-11-14 11:17:34 来源:合肥微尺度物质科学国家实验室|http://www.hfnl.ustc.edu.cn
  中国科学技术大学生命科学学院、合肥微尺度物质科学国家实验室许超教授课题组与多伦多大学结构基因组中心闵金荣教授等课题组合作,首次揭示了Gemin5的WD40结构域特异识别小核RNA前体(pre-snRNAs)的分子机理,为理解SMN复合物协助小核核糖核蛋白(snRNP)在细胞质中的组装提供了重要线索。该研究成果以“Structural insights into Gemin5-guided selection of pre-snRNAs for snRNP assembly”为题,在线发表在11月10日的《基因与发育》上(Genes & Development 2016, doi:10.1101/gad.291377.116)。

  人的剪切体复合物的核心在细胞核中由snRNP组成,snRNP由pre-snRNA经细胞核转运到细胞质后和其他蛋白质因子组装形成,称为snRNP在细胞质中的成熟化。SMN复合物负责协助pre-snRNA组装成为snRNP。 SMN复合物的缺陷会导致SMA脊髓性肌肉萎缩症。Gemin5作为SMN复合物中最大的组分,特异识别pre-snRNA中的指纹区,即Sm位点(A(U)4–6G),并将pre-snRNA转运给Sm复合物,使得Sm七元环复合物可以取代Gemin5装配在pre-snRNA的Sm位点,完成snRNP的装配。此外,Gemin5还可以特异识别5‘ m7G帽子,这一结构为mRNA和pre-snRNA所特有。因而,Gemin5识别pre-snRNA的Sm位点的分子机制,以及Gemin5如何特异识别5’m7G及其细胞内功能,一直以来都是国际上研究的一个热点。

  许超教授课题组和多伦多大学的闵金荣教授紧密合作,首先解析了Gemin5 的N端单体结构,揭示了Gemin5 N端由14个WD40重复序列构成了两个交联的WD40 螺旋桨盘状结构。同时,他们又解析了Gemin5 WD40结构域和U4 pre-snRNA的复合物结构,以及Gemin5 WD40结构域和m7GpppG帽子类似物的复合物结构,清楚地展示了Gemin5识别AAUUUUUG RNA的序列特异性,以及结合m7GpppG的甲基化依赖性,并且发现Gemin5结合两个底物分别在其WD40结构域的不同位点。在此基础上,他们提出了Gemin5同时在5‘端m7G以及3’附近Sm位点同时结合pre-snRNA的模型,并且该模型得到了其他生物化学、分子生物学以及体内pull-down实验的支持。本结构同时也是首次解析了含WD40结构域的蛋白质和m7G甲基化RNA的复合物。该复合物结合m7G的口袋对于今后设计针对Gemin5结合pre-snRNA的小分子化合物提供了进一步的结构基础。


  许超教授和闵金荣教授为本论文的共同通讯作者。本研究工作得到了国家自然基金委面上基金和青年千人计划的资助。

  文章链接:
  http://genesdev.cshlp.org/content/early/2016/11/10/gad.288340.116.abstract

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